抗生素类促生长剂使用的相关政策及其影响（二）
程古月，郝海红，谢书宇，戴梦红，黄玲利，王旭，刘振利，袁宗辉
华中农业大学国家兽药残留基准实验室，农业部食品兽药残留检测重点实验室，
农业部畜禽产品质量安全风险评估实验室（武汉）
2 禁止或限制抗生素类促生长剂引起的争议
虽然各国已经在不同程度上出台了禁用或慎用使用抗生素类促生长剂的政策，但是对于这些政策制定的必要性、政策实行以后是否起到应有的效果以及对社会经济的影响还存在很多争议，主要表现在以下几个方面。
2.1 抗生素类促生长剂的使用与人类耐药细菌的产生是否有直接关系
毫无疑问，饲用抗生素的使用与动物耐药菌的产生有关。1951年，在用火鸡进行链霉素饲喂试验后，Starr等人首次提出了在食品动物可以产生抗生素耐药性的报告。据美国2002年的一份调查显示，在美国市场上出售的鸡中，有63％检出致病性弯曲杆菌，有16％检出沙门氏菌。在这些分离出来的病原菌中，90％的弯曲杆菌和34％的沙门氏菌对一种或多种临床上使用的抗生素产生了耐药性。通常一种耐药基因和其他耐药基因关联存在。有报道称，非治疗用抗生素明显和多重耐药的传播有关，包括对那些在农场中从未使用过的抗生素的耐药。
动物耐药菌能传给人吗？与动物直接接触的农场工作人员和兽医很有可能被患病动物感染，通过他们本人或亲属，耐药基因有可能扩散到社区及医院。最早的一个例子是在鸡场看守员的肠道中发现与接受四环素饲喂的鸡肠道内同样的耐四环素的大肠杆菌。2001年，Greko提出有证据表明可能存在有抗生素耐药性基因的菌群，并且这种耐药性可以由动物转移给人类。抗生素耐药性传播的第二个途径是通过食物链传播。抗生素类促生长剂的使用会导致动物肠道菌群中耐药病原菌的出现，可能污染动物食品，给人类肠道疾病的治疗带来麻烦。动物源多重耐药大肠杆菌可通过污染食品或与动物接触传播耐药基因。同时，有些耐药病原菌可以同时感染人畜，例如动物源耐甲氧西林金葡菌可以从牛或猪转移到人并引发疾病。有报道称尿道感染的爆发可能有食源因素。
然而，另一方观点认为目前饲用抗生素和人类耐药菌产生有关联的案例只是零星报道。相反，他们认为人耐药菌的产生大部分由人用抗生素导致，并没有直接证据证明动物用抗生素是导致人类耐药菌产生的主要原因。由消费牛肉、家禽和猪带来的耐大环内酯类的弯曲杆菌导致的治疗失败率每人每年仅分别为23。6亿分之一、140亿分之一和530亿分之一，相应的由耐大环内酯类的肠球菌导致的治疗失败率为290亿分之一、30亿分之一和210亿分之一。欧盟动物营养科学委员会（SCAN）在1998年的报道中称“没有证据证明在动物中使用维及霉素与人类链霉杀阳菌素耐药菌的产生和散播有关，而且也没有数据可以证实大环内酯类耐药性可以在农场动物和人之间传播。因此，全面禁止维及霉素和大环内酯类抗生素作为饲料添加剂使用是不合理的”。相反，有大量确凿证据和临床数据显示“超级细菌”的产生是由于抗生素在人中滥用而产生，特别是一些新的强效抗生素，例如并没有在食品动物中使用的青霉烯类抗生素。2012年，Landars等人综述了动物用抗生素与人类抗生素耐药性产生的流行病学调查证据，发现动物耐药菌直接传给人的证据很少。因此，有人认为在畜牧业生产中严格限制使用抗菌药物是毫无根据的。在肠道菌群耐药率的计算上，通常只考虑分离出了多少耐药菌，但忽略了肠道菌群总数的变化，可能会高估动物用抗生素在耐药细菌流行上的作用。
2.2 禁用抗生素类促生长剂后耐药细菌是否减少
以阿伏霉素为例，继1995年禁止阿伏霉素后，一些研究者报道在动物中耐万古霉素的肠球菌（VRE）有所下降。在丹麦，家禽VRE的出现率由73％——80％下降到5％——6％。在意大利，1997年的禁令实行18个月之内，VRE在家禽屠宰物中的流行率从14.6％下降到8％。在匈牙利，一个四年的研究表明，禁令不仅减少在屠宰的牛、猪和家禽中VRE的流行，还可以降低万古霉素的最小抑菌浓度（MIC）。德国在1996年禁令前后，家禽食品中表现出1994年VRE高频率出现以及1999年只有25％的出现频率。台湾在2000年禁用阿伏霉素后也出现同样现象。对于禁用维及尼亚霉素等抗生素以后的调查同样显示耐药率的下降。
另一方面，某些抗生素的耐药菌并没有下降趋势。例如，美国FDA于2005年取消了恩诺沙星在家禽中的使用，但是国家抗微生物药耐药监测系统（NARMS）的报告显示，空肠弯曲菌的氟喹诺酮耐药率在2005年至2007年间有所下降，但是从2008年至2010年鸡中空肠弯曲菌的氟喹诺酮耐药率从15.2％上升至22.5％。同样，丹麦和日本的耐氟喹诺酮的空肠弯曲菌和大肠杆菌出现率也出现上升趋势。自从英国禁止四环素作为抗生素类促生长剂使用，四环素的整体使用量有所下降，但猪肠道细菌的四环素耐药率并没有发生明显改变，仍处在较高水平。
2.3 对动物和人类公共卫生健康的影响
在饲料中添加低剂量抗生素可以预防动物疾病。瑞典于1986年全面禁止在饲料中添加抗生素以后的两年内，猪的腹泻率增加了50％，然而，丹麦在禁用抗生素生长促进剂后因坏死性肠炎引起的死亡没有增加。另一方面，动物发病率的增加加大了人感染食源性疾病的风险，如果禁止维吉霉素的使用，美国每年将有四万人死于弯曲菌导致的疾病。
欧盟国家禁用抗生素类促生长剂后，抗菌剂的使用量是否有所下降呢？1994年禁用前丹麦的饲用抗生素的总用量为205.7吨，到2011年减少到94.2吨。虽然很多报告称禁用抗生素类促生长剂政策减少了总的抗生素使用量，但一些国家如瑞典不得不承认该政策只是改变了抗生素的使用方式，并没有改变抗菌药物的使用总量。例如，用于除臭和抗菌的氧化锌的使用量从1992年少于60千克到1996年的42.5吨。自从禁用抗生素生长促进剂后，丹麦离子载体类抗生素盐霉素的用量从1996年的4.5吨增加2002年的11.2吨。这个增加反映丹麦生产者可能试图用这种药物控制坏死性肠炎的发生。还有报道称，丹麦的治疗用抗生素的使用量从从2001年的48吨／年增加到2010年的125.5吨／年。英国兽药理事会（VMD）的报告称，在2006年至2008年间，抗生素药物的销售量由405吨下降至384吨；而从2008年开始，抗生素药物的销售量增长了14％；在2006年至2008年间，每吨用于食品供应的屠宰动物约使用0.06千克抗生素药物，而2010年达到0.07千克；与2009年相比，2010年兽用抗生素的销售量净增长45吨。
抗生素类促生长剂的禁用会导致治疗用抗生素的用量增加，由此带来一些不可预期的风险。动物治疗用抗生素的品种和人用抗生素的品种更加类似，动物治疗用抗生素的使用量增加将导致动物和人耐药菌产生的现象越发严重。在欧盟国家，动物抗生素禁用以前，人中耐万古霉素或替考拉宁的肠球菌以及耐奎奴普丁／达福普丁的屎肠球菌的案例并不多，而禁用以后，肠球菌的耐药率普遍增加。
禁用抗生素类促生长剂的国家出现的动物食品短缺问题使得其只能依赖于国外进口，很多欠发达国家和地区生产的动物食品成为全球动物食品的重要来源。一方面，发展中国的畜禽养殖业以散养为主，由于从业人员的专业知识缺乏，存在不规范甚至违规使用抗生素的情况；另一方面，发展中国家的饲养环境较差，牲畜一般都在拥挤在狭小的空间里，使它们经常容易感染各类疾病。通过畜产品贸易或旅游途径，一些食源性疾病很有可能传播到禁用国家中，因此有人提出应该在全球范围内禁用抗生素类促生长剂。然而，如果在发展中国家推广规模化“无抗”饲养会进一步加大动物疫病的风险。一些人还认为，让动物在疾病或亚临床状态下“痛苦”的生存，就是对动物合法权益的侵害。
2.4 对动物生产的影响
美国和其他一些发达国家在畜牧业中使用抗生素生长促进剂至少已经有50多年的历史。在家禽和猪的饲料中添加抗生素生长促进剂对生产效率可以产生有益影响，禁用抗生素生长促进剂会导致动物生产产量降低。同时，禁用抗生素生长促进剂会导致饲养成本增加，主要原因一是由于动物发病率提高加大治疗费用，二是由于采用新型饲料添加剂的成本高于抗生素，三是由于饲养管理更加严格会增加管理费用。
1986年，瑞典全面禁止在饲料中添加抗生素，两年内，800万头猪多消耗7万吨饲料，猪养殖成本增加8％——15％。在丹麦肉鸡饲养业，禁用抗生素生长促进剂对肉鸡的生产率和成活率没有很大影响，但是猪生产的结果与之相反。自从禁用抗生素生长促进剂后断奶猪的平均日增重从1995年的422克下降到2001年的415克，同期死亡率从2.7％增加到3.5％。据美国学者2002年预测，使用抗生素作为饲料添加剂，动物可以平均增重4％——5％，如果停止使用抗生素饲料添加剂，肉鸡的生产过程每年将多花30亿美元。
目前关于抗生素的促生长作用多认为是通过调节肠道微生态菌群起作用的。如果在卫生条件相对较好的情况下，抗生素的促生长作用可能不会那么明显。有研究发现在饲料中添加抗生素饲喂肉鸡并不能对对体重、采食、饲料转化率造成显着影响，但是这些研究大多在实验室条件下进行，与农场的实际环境差异很大。
相对于抗生素对农业生产的益处而言其对人类健康威胁是否更大成为是否限制抗生素在农业生产中使用的争论点。耐药性的迅速蔓延每年会让2。3万美国人死亡，而80％的抗生素已经被使用在畜牧业养殖上。如果一旦在畜牧业停止使用抗生素，对于普通人的后果就是，美国的肉价将会上升，农产品成本增加为每人每年5美元——10美元。但是如果不停止抗生素的使用，美国的医疗保险就会因耐药菌产生增加200亿美元的支出——意味着平均每个美国人每年多负担60美元。然而，对于耐药菌产生导致的医疗成本增加究竟有多少来自动物用抗生素，多少来自人用抗生素，其中动物用抗生素中多少为饲料促生长用抗生素，多少为动物治疗用抗生素难以界定。
2.5 对环境的影响
抗生素在动物中使用后会造成残留，含有残留的抗生素及耐药菌的动物排泄物会污染土壤和水源，而这些排泄物还常被用作肥料。夏季末，含有耐药基因的大肠杆菌可以在土壤中生存几个月。在农场附近的饮用水中发现的耐药大肠杆菌数量比没有农场的地方多。同时，添加在饲料和饮水中的抗生素也会对环境造成污染。在抗生素选择压力下，环境中的微生物会产生耐药性。有报道称在家禽养殖场及附近的空气中都发现有耐药菌。
另一方面，规模养殖场畜禽粪便、尿液等会对周围环境的水体、土壤、空气和作物造成污染。抗生素用作饲料添加剂可以提高生长效率和饲料的转化率，从而能够极大地减少对环境的污染，特别是氮和磷的污染。文献报道，在动物饲料中添加抗生素可以减少动物肠道中不正常的发酵作用，从而减少温室效应气体和其他有毒有害气体。
畜牧业的发展对环境污染很大，饲用抗生素的使用又存在耐药风险，一些欧洲政客由于诸多的政治原因及社会公众压力，试图萎缩本国的畜牧业，提出了全面禁用抗生素类促生长剂策。然而，如果不依赖于国外进口动物食品，该政策带来的食物短缺现象只能靠增加动物饲养数量和加大饲料供给来弥补，这样反而会加重环境污染。增加饲料供给必然需要更多的土地生产饲料原料，假如美国禁用饲用抗生素，饲料转化率将降低5％，那么必需增加超过1100平方公里的土地来种植玉米和大豆以满足饲料使用需求。
2.6 对动物药品行业的影响
动物药物开发是一个漫长而且代价高昂的过程，对不确定的市场和政治环境非常敏感。由于政府行政约束加重，动物医药行业必将缩小重点研究的范围和药物销售范围。同时，审查指标的增加，如环境风险评估、对人类药物产生耐药性的可能性评估等，使得通过审查的药物大量减少。欧盟对畜禽饲料中抗生素使用的过严管理已经使得畜禽药物研究严重受挫。另一方面，为了弥补畜禽生产量下降和感染性疾病发病率的增加，人们开始把注意力投向抗生素替代品的研发。一些抗生素替代品如微生态制剂、疫苗和免疫调节剂、抗菌多肽、植物提取物、饲用酶等应运而生。然而，抗生素替代品的研发还处于初始阶段，尚未有系统化的研究和全面评价。目前很难有替代品能超越传统抗生素的多效性（包括抗菌和促生长）。同时新药的研发周期较长，难以满足预防和治疗动物感染性疾病的迫切需求。
2.7 政策执行力
为了保证食品安全和减少人医中由于耐药导致的治疗失败，很多国家政府迫于各种压力取消了抗生素作为促生长剂在动物生产中的使用。在耐药病菌发展的情况下，美国也正逐渐采取更加谨慎的政策来对待抗生素类促生长剂的问题。与欧盟政策根本不同之处在于，美国FDA所有政策的出台都是在尽可能有充分科学依据的前提为基础。美国FDA决定从2014年开始用三年时间通过自愿的手段逐步取消在兽药抗生素的标签上显示促生长剂用途。然而，该政策刚一出台就遭遇了很多争议，很多评论者说这样的规定根本没有执行性。首先，新规定让药厂自愿而不是强制性的去适应新的政策，很容易让人想方设法地找到漏洞。另外，关于“非治疗性”和“治疗性”使用之间界限非常模糊。因为他们本质上其实都是给动物在日常范围内使用抗生素。牧场主完全可以说，他们是为了给动物预防疾病而使用抗生素而不是为了给他们增加体重。
虽然禁用抗生素类促生长剂的理由尚不完全充分，欧盟国家还是执行了全面禁用抗生素类促生长剂政策，其他国家也根据各自的国情制定了相应的政策，并且随着耐药性监控数据的完善结合社会经济效益的考评，这些法律政策会实时更新。值得注意的是，每一个规定变成法律都要经过数年之久，而要让这些规定变成真正的法律往往更加艰难。目前，对于禁用抗生素类促生长剂行业人还应该完善以下内容。（1）继续调查和补充饲用抗生素类促生长剂的耐药性流行性学数据，并及时通报给公共大众。这需要基础科学、临床科学、公共卫生、社会科学、环境科学以及国家政策等各方面的工作人员的共同合作。（2）对现有的文献法规等的不足之处要及时修正。例如动物中抗生素使用方法的定义（如治疗和亚治疗）的规范化，对于不同目的如促生长和预防疾病的抗生素使用应该分别对人类健康危害进行风险评估。（3）对耐药性产生的评估到底是应该局限于某种抗菌药还是所有的抗菌药还值得考虑，以便形成更好的公共健康建议。
3 展望
目前，抗生素仍是控制动物细菌感染性疾病和促进动物生长的主要手段。然而，抗生素在畜牧业使用的同时，耐药性的加速产生正在威胁着人类健康。因此有必要对抗生素类物质做更科学的分类和更严格的管理。在畜牧业中慎用、限用抗生素应是一个有计划性和协调性的过程。如果不分青红皂白的禁止一切抗生素作为预防性用药措施，有可能会因为疾病爆发而使用更多的抗生素，甚至使用更多的人医上重要的抗生素，对畜牧业的发展造成更严重的伤害。为了人和动物的健康，行业人应该对如何使用抗生素采取更加积极的方法，使抗生素这把双刃剑真正地为畜牧养殖业保驾护航，造福人类。
对中国来说，应当对欧盟等国家一系列措施的历史背景、科学依据和政治因素作出全面和客观的了解，以制定符合中国国情的对策和发展方向。在禁用抗菌类饲料添加剂之前，进行风险收益的分析。行业人应该建立健全抗生素药物残留监控体系，完善动物源性食品安全法规，对使用抗生素的种类、剂量进行严格的限制和规范，把抗生素药物监控纳入法制管理轨道。当没有替代物能够达到抗生素类生长促进剂的作用时，更多的关注将会集中在动物饲养的营养和卫生方面，更好的饲养和卫生条件会有助于降低对抗菌类饲料添加剂的需求。
